控制大脑的黑科技，是进步还是伦理挑战？
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文丨学术头条，作者丨刘芳，编审丨王新凯
在科幻电影中，我们经常能看到控制另一个人大脑的超能力场景，但从科学的角度来看，这并非不可实现。
近日，圣路易斯华盛顿大学麦凯尔维工程学院（McKelvey School of Engineering at Washington University）的研究人员将近红外激光和纳米材料相结合，成功改变了大脑和心脏神经细胞的活动。
相关成果以 Reversible Photothermal Modulation of Electrical Activity of Excitable Cells using Polydopamine Nanoparticles 为题目，发表在 2021 年 7 月的《先进材料》（Advanced Material ）杂志上。
用光和纳米材料控制大脑和心脏
事实上，用纳米颗粒和光热效应来改变神经细胞并不是异想天开。
早在 2018 年，日本 RIKEN 脑科学研究所的 Thomas J. McHugh、Shuo Chen 和新加坡国立大学刘小钢团队就曾证实，可以通过在小鼠脑部注射纳米颗粒，并对其进行红外光照射来沉默癫痫神经元，或激起小鼠的恐惧回忆。
在这项最新研究中，材料科学家 Srikanth Singamaneni 和生物医学工程师 Barani Raman 进一步证实，将聚多巴胺（PDA）纳米颗粒和近红外光（NIR）相结合的“黑科技”，可以用来控制脑神经细胞的峰值电位和心肌细胞的搏动频率，且操作具有可逆性。
华盛顿大学机械工程与材料科学系教授 Singamaneni 说：“我们证明可以抑制（大脑）神经元的活动，并可以通过控制激光强度分级抑制它们放电。一旦我们停止光线刺激，神经元就会完全恢复正常且不会造成任何损伤。”
图 | 大脑神经元发电示意图（来源：哈佛大学）
除了对培养的脑神经细胞进行研究之外，研究小组还将 PDA 纳米颗粒应用于调控心肌细胞活动上。
有趣的是，光热效应使心肌细胞兴奋，而并不是像大脑神经细胞一样抑制神经元的放电过程。这表明 PDA 纳米颗粒可以根据靶向细胞的类型不同而增加或降低细胞的兴奋性。
Barani Raman 说：“无论是心肌细胞还是肌肉细胞，其兴奋性在一定程度上都取决于（纳米颗粒的）扩散速度。虽然心肌细胞的活动有自己的规律，但用温度控制纳米颗粒和神经结合的基本原理是一样的。”
不仅如此，PDA 纳米颗粒还具有高度的生物相容性和生物降解性。也就是说，这种物质可以做到悄无声息地消失在人体里。
Singamaneni 解释道：“这就好比把咖啡伴侣倒入热咖啡中，它会在扩散过程中溶解。如果能够很好的控制温度的话，就可以控制纳米颗粒的扩散速度，进而影响神经元活动。这项研究证明，在被纳米颗粒包围的神经元附近进行光热效应（将光转化为热）可以成为远程操控特定神经元的一种方式。”
图 | 实验数据示意图（来源：Advanced Material）
作者认为，和传统的光遗传学相比，新型纳米材料可对神经细胞进行不同档次的调控，且操作具有微创及可逆的特点。为了更高效的利用光热效应，该团队还设计了一种胶原/PDA纳米颗粒泡沫， 用作光热效应的“附加贴片”。
让大脑神经元停止工作
在研究中，科学家们首先将胎鼠大脑中海马区的神经细胞进行了体外培养。体外存活 14 天后，研究团队向神经细胞注入了 PDA 纳米颗粒，并用功率为 14 mW mm^2 的 808 纳米激光对其进行照射。
实验表明，经过高功率激光照射的神经细胞的存活率与对照组相比无明显变化，证明光热刺激可以在不导致细胞死亡的情况下调节神经元的活动。
接下来，研究团队对大脑神经细胞进行了进一步光热刺激。在进行近红外辐射（NIR）的过程中，神经元的动作电位（action potentials）数量减少到自发活动（spontaneous activity）水平以下。在神经学中，动作电位是实现神经传导和肌肉收缩的生理基础，而细胞产生动作电位的能力被称为兴奋性。也就是说，在近红外辐射的过程中，小鼠大脑神经元兴奋性减弱，神经传导减弱。
数据显示，当激光功率密度为 3 mW mm^2 时，神经元峰值发放率（spike rate）比之前降低 39%。当激光功率密度增加到 6 mW mm^2 时，峰值发放率下降达 98%，提示在此照射条件下神经元活动几乎完全关闭。换言之，在 PDA 纳米颗粒和激光的共同作用下，体外培养的小鼠大脑神经元完全停止了工作。
图 | 用光照改变神经元活动示意图（来源：AAAS）
相比之下，未受到 PDA 纳米颗粒处理但也接受了 808 纳米激光照射的神经元活性没有改变。为了进一步验证实验的效果，团队对培养的神经细胞共进行了十次功率为 6 mW mm^2 的激光辐射，每次时长为 30s。在实验中，神经元的活动均几乎完全停止。
除了大脑神经细胞以外，团队也对经过纳米颗粒处理的心肌细胞进行了近红外激光照射。实验显示，随着激光功率密度从 4 mW增至 14 mW mm^2，心肌组织的搏动频率也随之增加，达到基线活性的 1.8 倍。而当功率调制最大值 25 mW mm^2 时，心脏细胞出现了不可逆的搏动频率变化，产生了热毒性。
然而，此次实验并未止步于此。
为了提高纳米颗粒与细胞对接的简便性并实现光热效应的空间定位，研究团队开发了一种胶原/PDA 纳米颗粒泡沫，并将其作为“附加”贴片应用于培养的神经细胞上。即使在低至 3 mW mm^2 的激光功率密度下，大脑神经元的活性也下降了 90% 以上。作者认为与无机光热纳米结构（如贵金属纳米颗粒）相比，PDA 纳米结构具有高度的生物相容性和生物降解性，更适合于体内神经调节。
光遗传学技术的进步及伦理挑战
2004 年夏天的一个深夜，斯坦福大学的 Ed Boyden 将一束蓝光打到了大鼠的小脑袋上，开启了光遗传学探索的第一步。次年，他的好基友 Karl Deisseroth 实验室通过在神经细胞中表达光敏蛋白，响应不同波长的光刺激实现对神经功能的调控，宣布人类正式拥有了精准操控大脑的工具。
自此，光遗传学呱呱坠地，迅速成为世界各地脑科学实验室的标配之一。
图 | 登上无数顶级期刊封面的 Karl Deisseroth 小鼠（来源：Nature）
光遗传学无疑是我们精确了解人脑 860 亿个神经元的关键技术之一。通过精准控制神经元的活动，我们终于有能力推断特定神经元和其功能之间的因果联系，并为治疗脑疾病寻找到神经通路。
一开始，光遗传技术的侵入性非常高。通常来说，需要在小鼠实验中将光纤直接插入脑内，容易导致脑部损伤和炎症。但随着时间的推移，这项逆天“黑科技”变得越来越“易于实现”。
2020 年 4 月，麻省理工学院的冯国平团队开发出无需植入便能控制小鼠神经元活动的微创光遗传学技术。团队利用光敏蛋白 SOUL 成功控制了小鼠外侧下丘脑区域神经元的活动，他们将照明的光纤置于头骨外侧，并没有破坏头骨。
2021 年 5 月，一位患有视网膜色素变性的患者在光遗传学疗法后恢复了部分视力。美国宾西法尼亚州匹兹堡大学的 José Sahel、Botond Roska 和同事将编码了光遗传学感受器 ChrimsonR 的腺相关病毒载体（用于协助基因疗法）注射到这位 58 岁盲人患者的一只眼睛里，同时利用工程改造的护目镜进行光刺激。患者在佩戴光刺激护目镜后可用眼睛识别、计数、定位、触摸不同的物体。
2021 年 6 月，来自瑞士苏黎世联邦理工学院（ ETH ）和巴塞尔大学（University of Basel）的科学家们利用光遗传学原理发明了一种基因开关。将其植入皮下后，只要 Apple Watch 一亮身体就会自动分泌胰岛素。主要作者 Martin Fussenegger 表示，这是第一次由商业可用的智能可穿戴设备直接控制类似的人体植入系统（点击查看学术头条往期报道）。
从以上的案例可以看出，光遗传学及其相关衍生技术已经被用到了包括大脑在内的各种身体器官的研究中。
图 | 英国艺术家 Neil Harbisson，世界上第一个将天线植入头骨的人，也是第一个被政府依法承认为半机械人的跨物种人类（来源：维基百科）
从速度上来看，用光遗传学技术治疗疾病或许有着药物不可比拟的优势。因为用光激活含有光敏感通道的神经元通常只需要几毫秒，可谓“立竿见影”。
但另一方面，这个特点也给光遗传技术带来了相应的伦理挑战。人工体外控制人类的复杂行为与情感，例如强迫行为、恐惧、抑郁以及杀欲等是否正在变得可行？
参考资料：
https://www.sciencedaily.com/releases/2021/07/210721102311.htm
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202008809
https://science.sciencemag.org/content/359/6376/679
https://neu-reality.com/2018/08/optogenetics/
http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2020/5/439313.shtm
https://www.nature.com/articles/465026a/mail/1/box/2
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